Skip to content

Autosomalny dominujący pseudohipoproteinizm typu Ib jest związany z heterozygotyczną mikrodelecją, która prawdopodobnie zakłóca domniemany element kontrolny GNR

1 miesiąc ago

572 words

Pacjenci z nadczynnością przytarczyc typu Ib (PHP-Ib) mają hipokalcemię i hiperfosfatemię ze względu na oporność na parathormon nerkowy (PTH), ale nie mają fizycznych cech dziedzicznej osteodystrofii Albrighta. PHP-Ib różni się zatem od PHP-Ia, co jest spowodowane mutacjami w eksonach GNAS kodujących białko G. podjednostka. Jednak odciśnięta autosomalna dominująca forma PHP-Ib (AD-PHP-Ib) została zmapowana do regionu chromosomu 20q13.3 zawierającego GNAS. Ponadto zaobserwowano do tej pory utratę metylacji w regionie różnie metylowanym (DMR) tego locus, egzonu A / B we wszystkich zbadanych przypadkach sporadycznych PHP-Ib i dotkniętych członków wielu pokrewnych AD-PHP-Ib. Obecnie informujemy, że dotknięci członkowie i obligujący nosiciele genów z 12 niespokrewnionych spokrewnionych członków AD-PHP-Ib i czterech najwyraźniej sporadycznych pacjentów z PHP-Ib, ale nie ze zdrowymi kontrolami, mają heterozygotyczną mikrodelecję o wielkości około 3 kb zlokalizowaną w przybliżeniu 220 kb centromeru eksonu GNAS /B. Usuwany region, który jest otoczony przez dwa bezpośrednie powtórzenia, zawiera trzy eksony STX16, genu kodującego syntaksynę-16, dla którego nie znaleziono dowodów na wdrukowanie. Osoby dotknięte mikrodelecją wykazują utratę metylacji eksonu A / B, ale nie wykazują nieprawidłowości epigenetycznych w innych DMR w GNAS. Postulujemy zatem, że ta mikrodelecja zakłóca domniemany element działający w układzie cis, niezbędny do metylacji w eksonie A / B, oraz że ten defekt genetyczny leży u podłoża nerkowej oporności na PTH w AD-PHP-Ib. Wstęp Najważniejszymi odkryciami w pseudohipoproteinii (PHP) są hipokalcemia, hiperfosfatemia i podwyższone stężenie parathormonu (PTH) w surowicy, które odzwierciedlają odporność na działanie narządów wewnętrznych na działanie tego hormonu (1, 2). W PHP typu Ia (PHP-Ia), oporność na narządy końcowe zwykle nie ogranicza się do działań PTH, ale może również wpływać na inne hormony, takie jak tyreotropina i gonadotropiny (1, 2). Pacjenci dotknięci PHP-Ia mają również cechy fizyczne dziedzicznej osteodystrofii Albrighta (AHO), w tym otyłości, niskiego wzrostu, brachydacytu i ektopowego kostnienia. PHP-Ia wiąże się z dezaktywacją defektów stymulującego białka G. podjednostkę (Gs .), którą można wykryć przez zmniejszenie o około 50% poziomu / aktywności tego białka w łatwo dostępnych komórkach, takich jak erytrocyty (1, 2). Te defekty są spowodowane mutacjami heterozygotycznymi w jednym z 13 egzonów GNAS kodujących Gs. (3). Oprócz Gs ., GNAS daje początek kilku innym transkryptom i produktom białkowym (Figura 1a). Transkrypty kodujące XL. I NESP55 są wyrażane głównie w tkankach neuroendokrynnych i pochodzą z ojcowskiego lub macierzyńskiego allelu GNAS, odpowiednio (4. 9). A / B (określany również jako ekson 1A lub 1.) I antysensowne transkrypty, które są uważane za nieulegające translacji, wykazują powszechną ekspresję i oba pochodzą z allelu ojcowskiego (10. 13). Ponadto, promotory tych transkryptów są metylowane różnie i w każdym przypadku transkrypcja zachodzi od niemetylowanego promotora. W przeciwieństwie do promotora napędzającego ekspresję Gs. nie ma metylacji różnicowej i jest aktywna biologicznie w większości tkanek (8, 9, 14, 15). Jednak poprzez jeszcze nieokreślone mechanizmy, ojcowskie Gs. ekspresja jest wyciszana w niektórych komórkach, w tym komórkach kanalików proksymalnych nerek, przysadce mózgowej, tarczycy i gonadach (16. 19). Rysunek 1: Lokus GNAS i specyficzne dziedziczenie dziedziczenia odporności hormonalnej. (a) GNAS daje, oprócz Gs (3, wiele innych transkryptów, w tym NESP55, XL. s, antysensowny (AS) i A / B (określany również jako 1A lub 1.), z których wszystkie wykazują metylację różnicową (asterysk) ) w ich promotorach i są wyrażane wyłącznie z niemetylowanego allelu ojcowskiego (p) lub matczynego (m)
[patrz też: punkty rubinowe, badminton pszczyna, pszeniczny brzuch ]

0 thoughts on “Autosomalny dominujący pseudohipoproteinizm typu Ib jest związany z heterozygotyczną mikrodelecją, która prawdopodobnie zakłóca domniemany element kontrolny GNR”