Skip to content

przychodnia rehabilitacyjna sierpc

2 tygodnie ago

668 words

Egzony prowadzące do transkrypcji w kierunku sensownym (strzałka skierowana w prawo) i antysensownym (strzałka skierowana w lewo) są przedstawione odpowiednio jako czarne i szare pola, a wzory połączeń są wskazane. Zwróć uwagę, że promotor dający początek Gs. transkrypt, kodowany przez eksony do 13, nie wykazuje różnicowej metylacji. Jednak, chociaż ekspresja jest bialleliczna w większości tkanek, Gs. transkrypcja z ojcowskiego genu GNAS ma być wyciszona w ograniczonej liczbie komórek (przerywana strzałka), w tym w kanalikach proksymalnych nerek. (b) W grupach z PHP-Ia i PPHP, a także w tych z AD-PHP-Ib, defekt genetyczny (czarne kwadraty) prowadzi do oporności na hormony tylko wtedy, gdy jest odziedziczony od żeńskiego obligatoryjnego nosiciela mutacji GNAS. Z drugiej strony, oporność na hormony nie rozwija się, jeśli defekt genetyczny odziedziczy się po męskim nosicielu przymusowym. Każdy czarny kwadrat wskazuje mutację prowadzącą do PHP-Ia / PPHP lub AD-PHP-Ib. Macierzyste i matczyne allele locus GNAS są przedstawiane odpowiednio przez białe i szare prostokąty. X wskazują na wyciszanie ojcowskich Gs. ekspresja, która występuje w niewielkiej liczbie komórek, w tym w kanalikach proksymalnych nerek. Te same mutacje GNAS powodujące nieaktywne Gs. mutanty występują również w wariancie PHP-Ia określanym jako pseudo-PHP (PPHP), który charakteryzuje się obecnością AHO bez odporności hormonalnej (1, 2). Pacjenci z PHP-Ia i PPHP są zwykle znalezieni w obrębie tego samego rodzaju, ale nie w tym samym rodzeństwie, a teraz wiadomo, że dziedziczenie Gs. mutacja od matki dotkniętej przez PHP-Ia lub PPHP prowadzi do PHP-Ia, tj. AHO o oporności hormonalnej, podczas gdy dziedziczenie tej samej mutacji od ojca dotkniętego przez dowolne zaburzenie prowadzi do PPHP, tj. AHO bez hormonalnej oporności (20 , 21). Tak więc, w danym spokrewnionym z PHP-Ia / PPHP rodzaju zaburzenia, które rozwija się u potomstwa, zależy od płci rodzica przekazującego mutację, a nie od rodzaju zaburzenia w tym rodzie (Figura 1b). Ten specyficzny tryb dziedziczenia rodzica pochodzenia w społecznościach PHP-Ia / PPHP jest zgodny z ostatnimi ustaleniami wskazującymi, że Gs. Ekspresja występuje głównie z macierzyńskiego allelu w niektórych tkankach lub komórkach (16. 19). PHP-Ib to kolejny wariant PHP, w którym odporność na narządy wydaje się być ograniczona głównie do działań PTH w korze nerkowej, co prowadzi do hipokalcemii i hiperfosfatemii. Pacjenci z PHP-Ib nie występują z AHO, a mutacje GNAS prowadzą do redukcji Gs. aktywność została wykluczona w tym zaburzeniu (1, 2). Jednak autosomalna dominująca forma PHP-Ib (AD-PHP-Ib) została genetycznie powiązana z regionem 20q13.3, który zawiera GNAS (22). Ponadto, podobnie jak w przypadku fenotypu oporności na hormony w rodzinach PHP-Ia / PPHP, wykazano, że oporność na PTH w AD-PHP-Ib rozwija się tylko u potomstwa kobiecych nosicieli obligatoryjnych, tj. Potomstwa dziedziczącego wady genetyczne z męskich nosicieli obligatoryjnych nie mają oporności na PTH (patrz Figura 1b) (22, 23). Co więcej, wszystkie sporadyczne i rodzinne przypadki PHP-Ib badane do tej pory wykazują utratę metylacji w macierzyńskim egzaminie GNAS A / B i bialleliczną ekspresję transkryptów A / B (23, 24). Te odkrycia sugerują, że AD-PHP-Ib jest powodowany przez mutację lub mutacje w działaniu cis GNAS, który kontroluje metylację eksonu A / B i że utrata metylacji w tym miejscu prowadzi do głębokiej redukcji lub całkowitego braku Gs. ekspresja w kanalikach proksymalnych nerki (i prawdopodobnie w kilku innych tkankach), gdzie to białko sygnałowe pochodzi głównie z allelu macierzyńskiego (16). Niedawno badania genetyczne i bezpośrednie analizy sekwencji silnie zasugerowały, że mutacja genetyczna odpowiedzialna za defekt metylacji eksonu A / B i wynikająca z tego oporność na PTH znajduje się powyżej 50 kb przed eksonem A / B, co implikuje element regulacyjny o dalekim zasięgu patogeneza AD-PHP-Ib (23). Dzięki dalszym analizom genetycznym różnych rodzajów pokrewnych AD-PHP-Ib udało nam się znacznie zmniejszyć rozmiar krytycznego przedziału i zidentyfikować w obrębie tego przedziału heterozygotyczną mikrodelecję, która dzieli się z chorobą w wielu rodzinach.
[hasła pokrewne: przewlekła niewydolność żylna, rak kolczystokomórkowy, przetoka zębowa ]