Skip to content

rezonans kolana warszawa nfz

2 tygodnie ago

585 words

Analiza metodą PCR z użyciem Bisulfitu wykazała, że wszystkie 15 dinukleotydów CpG w tym regionie były zmetylowane (gwiazdki) na allelach macierzyńskich (m) i ojcowskich (p), tj. Nie było dowodów na zróżnicowaną, swoistą dla rodziców metylację. Dyskusja Dzięki analizie markerów informacyjnych w krytycznym interwale AD-PHP-Ib wykryliśmy u wszystkich chorych i nienaruszonych obligatoryjnych nosicieli pokrewnej F, największego pokrewnego AD-PHP-Ib, który zdefiniował telomeryczną granicę locus genetycznych. To odkrycie doprowadziło do identyfikacji heterozygotycznej mikrodelecji o wielkości około 3 kb, znajdującej się w przybliżeniu 220 kb centromeru eksonu GNAS A / B. Ta sama mutacja została również wykryta u każdego z dotkniętych członków i nietkniętych nosicieli 11 dodatkowych pokrewnych, u których nieprawidłowość epigenetyczna u osób dotkniętych chorobą jest ograniczona do DMR eksonu A / B. Tak więc, wszystkie z wyjątkiem jednego z naszych przypadków rodzinnych, które wykazują utratę metylacji eksonu A / B i żadnych nieprawidłowości w innych DMR z GNAS, mają mikrodelecję 3 kb. Ponadto wykazano, że czterech pacjentów z PHP-Ib, którzy początkowo uważali się za reprezentujących przypadki sporadyczne, nosi tę samą mutację. Zgodnie z tym stwierdzeniem, nieprawidłowości epigenetyczne u tych pacjentów były ograniczone do eksonu A / B. W dwóch z tych przypadków ustaliliśmy, że delecja została odziedziczona po niedotkniętej matce. Z drugiej strony, stwierdzono, że żaden ze sporadycznych lub rodzinnych pacjentów z PHP-Ib, wykazujących szerokie nieprawidłowości metylacji GNAS, nie ma mikrodelecji 3 kb. Wydaje się zatem, że zidentyfikowana mikrodelecja jest specyficzna i często spotykana (16 z 17 przypadków) u tych osób z PHP-Ib, które wykazują nadrukowany autosomalny dominujący tryb dziedziczenia (tj. AD-PHP-Ib) i defekt metylacji ograniczony do eksonu A / B. Heterozygotyczna delecja usuwa trzy z ośmiu eksonów kodujących syntaksynę-16, wszechobecnie eksprymowany składnik rodziny białek SNARE (31, 32) z rodziny syntaksyn. Syntaksyna-16 zlokalizowana jest głównie w aparacie Golgiego w komórce, gdzie uważa się, że uczestniczy w wewnątrzkomórkowym przemycie (31, 32). Chociaż przewiduje się, że mutacja AD-PHP-Ib doprowadzi do powstania niefunkcjonalnego białka z delecją w ramce 133 aminokwasów, to haploinosefektywność syntaksyny 16 wydaje się mało prawdopodobna w wyjaśnieniu utraty metylacji egzonów A / B i oporności na PTH w AD-PHP -Ib. Po pierwsze, osoby, które odziedziczyły zakłóconą kopię STX16 po stronie ojcowskiej, tj. Niezmienione obligatoryjne nośniki, wykazują prawidłową metylację GNAS i są normalne klinicznie i biochemicznie. Po drugie, nerkowa oporność na PTH może rozwinąć się pomimo obecności dwóch nienaruszonych kopii STX16, jak pokazano u pacjenta z ojcowską jednoizbową izodysomią 20q (28). Co więcej, nie ma doniesień sugerujących, że STX16 jest odciśnięty, i nie mogliśmy znaleźć żadnych dowodów na różnicową metylację w obrębie wyspy CpG, która zawiera przypuszczalny promotor tego genu (dane nie pokazane). Zatem udział STX16 i / lub jego produktu białkowego w molekularnej patogenezie AD-PHP-Ib wydaje się mało prawdopodobny, chociaż można postulować specyficzne dla oogenezy mechanizmy. Zamiast tego, w oparciu o naturę defektu epigenetycznego obserwowanego u pacjentów noszących mikrodelecję 3 kb, proponujemy, aby delecja zaburzała działanie elementu cis o długim zasięgu, regulując metylację egzonu GNAS A / B (Figura 5). Metylacja eksonu A / B i jej promotora została ustalona w żeńskiej linii płciowej i utrzymana w allelu macierzyńskim poprzez rozwój przed i poimplantacyjny i dlatego uważa się, że reprezentuje znak. Odcisku. (10). Przeciwnie, nie ustalono jednoznacznie, czy podczas gametogenezy ustalono również różnicową metylację promotorów transkryptów NESP55, XLS i AS (10).
[więcej w: przerzuty do kości, sp 18 pszczyna, przetoka zębowa ]