Skip to content

Systemowa kombinatoryczna selekcja peptydów daje niekanoniczny mechanizm żelaza-mimikry do celowania w guzy w mysim modelu ludzkiego glejaka

2 miesiące ago

610 words

Zarządzanie nowotworami OUN jest ograniczone przez barierę krew-mózg (BBB), interfejs naczyniowy, który ogranicza przechodzenie większości cząsteczek z krwi do mózgu. Tutaj pokazujemy, że cząstki faga ukierunkowane na pewne motywy ligandów wybrane in vivo z kombinatorycznej biblioteki peptydów mogą przekraczać BBB w normalnych i patologicznych warunkach. W szczególności wykazaliśmy, że klony fagowe prezentujące peptyd naśladujący żelazo były zdolne do celowania w kompleks białkowy transferyny i receptora transferyny (TfR) poprzez niekanoniczny mechanizm allosterycznego wiązania i że w tym funkcjonalnym transporcie białek pośredniczy transport odpowiednich cząsteczek wirusowych. normalny mózg myszy. Wykazaliśmy również, że w ortotopowym mysim modelu ludzkiego glejaka, połączenie nadekspresji TfR z rozszerzoną przepuszczalnością naczyń i retencją ligandów prowadziło do niezwykłego ukierunkowania guza mózgu na chimeryczne cząsteczki wirusa / faga związane z adenowirusem, prezentujące peptyd naśladujący żelazo i niosące interesujący gen. Jako dowód koncepcji, dostarczyliśmy gen kinazy tymidynowej HSV do obrazowania molekularno-genetycznego i celowanej terapii ksenogenicznych guzów wewnątrzczaszkowych. Na koniec ustaliliśmy, że te wyniki eksperymentalne mogą mieć znaczenie kliniczne poprzez określenie za pomocą mikromacierzy tkanek ludzkich, że wiele pierwotnych nowotworów astrocytarnych silnie wyraża TfR. Wspólnie, nasz kombinatoryczny system selekcji i wyniki mogą zapewnić translacyjną drogę do ukierunkowanego wykrywania i leczenia guzów mózgu. Wstęp Historycznie, barierę krew-mózg (BBB) uważano za główną przeszkodę w systematycznym leczeniu chorób OUN (1, 2). Dostęp do mózgu przez naczynia włosowate jest blokowany przez jednostkę naczyniową nerwowo-naczyniową utworzoną przez komórki śródbłonka, związane z końcami astrocytów. procesy i ich wspólną błonę podstawną, okołonaczyniowe neurony i perycytes (3. 6). Chociaż wszystkie 4 typy komórek przyczyniają się do funkcjonowania mikrokrążenia mózgu, uważa się, że tylko kapilarne komórki śródbłonka kontrolują przepuszczalność (7). W przeciwieństwie do innych narządów, ścisłe połączenia utworzone między komórkami śródbłonka OUN sprawiają, że mózg i rdzeń kręgowy praktycznie nie są dostępne dla krążących cząsteczek polarnych, chyba że specyficzne szlaki transportowe w BBB przenoszą je. Aby uzyskać wgląd w celowanie w OUN, wykorzystaliśmy podejście kombinatoryczne zapewniane przez selekcję bibliotek peptydów prezentujących fagi in vivo. Znanych jest kilka ogólnych mechanizmów, dzięki którym cząsteczki krwioobiegu mogą uzyskać dostęp do płynu śródmiąższowego w mózgu: (a) szlaki zewnątrzkomórkowe (8), (b) układy transporterów peptydów (9), (c) transport lipidów za pośrednictwem lipidów rozpuszczalne małe cząsteczki o ciężarze cząsteczkowym poniżej 400 Da (3, 4) i (d) ułatwia transport, w tym transport pośredniczony przez nośnik dla małych cząsteczek, transport za pośrednictwem receptora (RMT) dla dużych cząsteczek (3. 5, 10, 11) i endocytozę absorpcyjną (12, 13). Wśród najlepiej znanych takich przenośników błon komórkowych kapilarnych komórek śródbłonka OUN znajdują się receptory dla transferyny (Tf), insuliny, leptyny i lipoproteiny o małej gęstości (3. 7, 10, 11, 14. 19). Biorąc pod uwagę, że receptor Tf (TfR) ma najwyższy stosunek ekspresji genów w ludzkim glejaku w porównaniu ze zdrowym mózgiem (Tabela uzupełniająca 1, materiał uzupełniający dostępny online w tym artykule; doi: 10.1172 / JCI44798DS1), uznaliśmy, że obiektywne ukierunkowanie CNS prawdopodobnie dają ligandy temu konkretnemu RMT. Rzeczywiście, analiza naszej selekcji kandydatów nie odkrytych in vivo ukierunkowanych na system Tf / TfR, wraz z tym, co uważamy za nowy mechanizm molekularny. Tutaj przedstawiamy, optymalizujemy i zatwierdzamy to podejście translacyjne dla dostarczania CNS czynników i genów w oparciu o endogenny receptor komórek śródbłonka BBB, po którym następuje endocytoza i uwalnianie do miąższu normalnych guzów mózgu lub mózgu
[więcej w: schizofrenia paranoidalna objawy, dimetylortęć, przetoka okołoodbytnicza ]

0 thoughts on “Systemowa kombinatoryczna selekcja peptydów daje niekanoniczny mechanizm żelaza-mimikry do celowania w guzy w mysim modelu ludzkiego glejaka”